Eine Klasse von Krebsmedikamenten, die Bakterien seit Jahrmillionen still und leise zusammenbauen, ist nun ein wenig weniger rätselhaft. Forschende der University of Warwick und der Monash University berichten in Nature Communications, dass sie herausgefunden haben, wie Mikroben mehrere verwandte Varianten wirksamer Antikrebs-Verbindungen herstellen — und wie sich dieser natürliche Prozess im Labor nachbilden und verbessern lässt.
Die Verbindungen gehören zu einer Familie von HDAC-Hemmern, Wirkstoffen, die Histon-Deacetylasen blockieren — jene Enzyme, mit denen Zellen steuern, welche Gene an- oder abgeschaltet werden. Ein Vertreter, Romidepsin (verkauft als Istodax), ist bereits von der FDA zur Behandlung von T-Zell-Lymphomen zugelassen. Ein eng verwandter chemischer Stoff namens FR-901375 ist seit Jahrzehnten bekannt, doch niemand hatte geklärt, wie Bakterien ihn tatsächlich herstellen. Die neue Studie identifiziert diesen Stoffwechselweg endlich und verfolgt ihn bis zu einem biosynthetischen Gencluster im Bakterium Pseudomonas chlororaphis subsp. piscium zurück.
Molekulare Verbindungsstücke zum Mischen und Kombinieren
Im Zentrum der Entdeckung stehen kleine Proteinregionen, die das Team „Docking-Domänen" nennt. In Bakterien werden diese Depsipeptid-Wirkstoffe von riesigen molekularen Maschinen zusammengefügt, den sogenannten PKS-NRPS-Hybriden — Fließbändern, die einen konservierten, metallbindenden Kern mit einer variablen „Kappe" verschmelzen, die sich von einem Familienmitglied zum nächsten unterscheidet. Die Docking-Domänen dienen als Verbindungsstücke zwischen diesen beiden Hälften und ermöglichen es einem Abschnitt des Fließbands, seinen Partner zu erkennen und das halbfertige Produkt weiterzureichen.
Was das System so sparsam macht, fanden die Forschenden heraus, ist, dass diese Verbindungsstücke einen konservierten Ansatzpunkt teilen, der mit mehreren verschiedenen Enzympartnern kompatibel ist. Diese Austauschbarkeit erlaubt es Bakterien, eine Reihe verwandter Wirkstoffe zu erzeugen und dabei jeden einzelnen präzise genug zu halten, damit er wirksam bleibt.
Um dies zu belegen, kombinierten Erstautor Dr. Munro Passmore und Kolleginnen und Kollegen bioinformatische Datenbankrecherchen, Massenspektrometrie, die Rekonstitution gereinigter Enzyme im Labor, AlphaFold-Strukturvorhersagen, Carben-Footprinting-Experimente, gezielte Mutationen und Gen-Deletions-Tests in lebenden Bakterien. Der Vergleich von Genclustern über mehrere HDAC-Hemmer-produzierende Mikroben hinweg deutete zudem darauf hin, dass sich der Stoffwechselweg durch Genduplikation und Rekombination aus einem älteren entwickelt hat.
Die praktische Hoffnung ist ein schnellerer Weg zu neuen Therapien. „Diese Forschung liefert uns einen Bauplan, um das zu tun, was die Natur tut, nur besser und schneller", sagte Prof. Greg Challis von der University of Warwick und der Monash University. Indem das Team diese evolutionäre Logik zurückentwickelt, will es synthetische Stoffwechselwege entwerfen, die neue Wirkstoffkandidaten mit höherer Wirksamkeit, verbesserter Selektivität und weniger Nebenwirkungen hervorbringen — beginnend mit einer erweiterten Bibliothek für Krebsarten, für die dringend neue Behandlungen benötigt werden.